O sistema imunológico é capaz de reconhecer e eliminar estruturas alteradas (antígenos) de origem interna, como células tumorais, ou de origem externa, como vírus, bactérias e outros microrganismos. Células do sistema imune são capazes de reconhecer esses antígenos e montar uma resposta para eliminá-los. Sabemos que o câncer é consequência de erros que se acumulam na molécula de DNA durante sua replicação e que chamamos de mutações.
Tais mutações podem alterar o código genético das células e trazer vantagens adaptativas às células tumorais, tais como resistência à morte e crescimento acelerado e sem controle. Entretanto, essas mutações também geram proteínas alteradas que serão reconhecidas como antígenos pelo sistema imune. Por isso, cientistas têm tentado, desde o século 20, estimular o sistema imunológico de pacientes com câncer como arma para eliminar as células tumorais.
A chamada imunoterapia apresenta como premissa fundamental o conceito da imunovigilância do câncer. Nosso sistema imune deve detectar e eliminar células alteradas que surgem durante a replicação celular, evitando o acúmulo sucessivo de mutações e o aparecimento do câncer. Essa função de eliminar células alteradas é exercida, principalmente, pelos linfócitos T.
Por muito tempo, tentamos aumentar essa função de imunovigilância usando medicamentos que estimulam o sistema imune e, dessa forma, destruir as células do câncer. Embora tenha sido demonstrado algum sucesso nessas estratégias, em especial no caso de melanomas e câncer de rim, o tratamento era, em sua imensa maioria, pouco eficaz e muito tóxico. Na prática, essa abordagem da imunoterapia do câncer não teve o resultado esperado.
Checkpoints imunológicos
Assim como em grandes avanços científicos, a virada para o sucesso da imunoterapia veio com uma mudança de paradigma: em vez de focar a atenção em aumentar a ativação do sistema imune, a solução estava na outra ponta. Era preciso reduzir as atividades de inibição da resposta imune, em especial dos linfócitos T, induzidas pelas células tumorais. Em outras palavras: inibir os inibidores. Foi preciso entender o motivo pelo qual o sistema imunológico, mesmo capaz de reconhecer o tumor, não conseguia reagir contra os tumores. Quais eram os mecanismos de evasão do sistema imune utilizados nas células tumorais?
Nesse contexto, estudos envolvendo os mecanismos de regulação da resposta imune identificaram um grupo de proteínas, presentes na superfície dos linfócitos T, genericamente denominadas de checkpoints imunológicos. Essas proteínas checkpoints se ligam, de forma específica, a outras proteínas que também estão presentes na superfície de outras células, como tumores, e que atuam desligando esses linfócitos. Daí o nome "checkpoints".
Pesquisas independentes conduzidas por grupos norte-americanos liderados por James Allison e japoneses coordenados por Tasuko Honjo demonstraram que as células do câncer estimulavam a expressão dessas proteínas checkpoints e de seus ligantes (acionadores) no tecido tumoral. Com esse mecanismo de evasão, os tumores “desligam” o sistema imune, que passa a ficar inerte, favorecendo o crescimento do câncer. Esses pesquisadores também demonstraram que o uso de anticorpos capazes de inibir a interação entre os checkpoints e seus ligantes restauram a resposta antitumoral do sistema de defesa, permitindo a reativação dos linfócitos T.
Os desdobramentos desses achados culminaram com o desenvolvimento clínico dos “inibidores de checkpoint imunológico”, que é hoje o que se conhece por imunoterapia moderna contra o câncer. Atualmente, sete drogas dessa classe estão aprovadas para uso clínico nos Estados Unidos (e algumas já aprovadas no Brasil) para o tratamento de mais de 15 doenças, incluindo melanoma, câncer de pulmão, de rim, de bexiga, de cabeça e pescoço, de fígado, de estômago, de esôfago, de mama (triplo-negativo), pele não melanoma, células de Merkel e linfoma de Hodgkin.
Hoje, a imunoterapia faz parte do arsenal terapêutico na luta contra o câncer com resultados extraordinários. A depender do tipo de tumor, ela pode ser usada de maneira isolada ou em combinação à quimioterapia ou a drogas-alvo. Em 2018, pela importância de seus estudos com os checkpoints imunológicos no câncer, Allison e Honjo foram agraciados com o prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina.
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Dr. Luiz Fernando Reis, colunista quinzenal no TecMundo, é diretor de Ensino e Pesquisa do Hospital Sírio-Libanês, área responsável por geração, aplicação e disseminação de conhecimento que traz valor para a sociedade brasileira e fomenta uma melhor prática de assistência à saúde. Formado em Bioquímica pela Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), em Minas Gerais, é doutor em Microbiologia e Imunologia pela New York University School of Medicine (Estados Unidos) e pós-doutor em Biologia Molecular pela Universidade de Zurique (Suíça).
Este texto foi produzido em parceria com o Dr. Romualdo Barroso, doutor em Medicina (Clínica Médica) pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP) e oncologista clínico do Hospital Sírio-Libanês em Brasília.
